乳腺癌:肥胖可能会阻碍一些治疗


时间:2018-03-20 05:52:06  次浏览 )

 

 根据马萨诸塞州波士顿总医院最近的研究,肥胖可能是一些癌症对药物产生抗药性的原因,这些药物旨在阻止促进肿瘤生长的新血管的形成。


乳腺癌:肥胖可能会阻碍一些治疗
肥胖会阻止一些癌症治疗的正常工作吗?
 
在科学转化医学杂志上发表的一篇论文中,研究人员解释了肥胖和与其相关的分子因素如何可能会促进乳腺癌抗血管生成抑制剂的耐药性。

抗血管生成疗法 - 旨在防止生长肿瘤的血管生长 - 在乳腺癌和其他癌症患者中表现出混合结果。

众所周知,肥胖会增加许多类型癌症的风险,包括乳腺癌。

这项新研究是首次显示这两个“观察”之间的联系。它还提供了一些可能提高对抗血管生成抑制剂治疗反应的分子靶点。

“总体而言”,首席研究作者,马萨诸塞州综合医院放射肿瘤科的Joao Incio博士解释说,“我们的临床和临床前结果表明,肥胖能够通过产生几种促使乳腺癌抗血管内皮生长因子治疗的抗性炎症和促血管生成因子,取决于癌症的亚型。“

“他继续说道:”针对这些阻力因素,可能会在乳腺癌治疗中重新使用抗血管生成疗法。“


血管生成及其抑制
血管生成是修复和生长血管的自然过程。一些化学信号刺激过程,一些化学信号抑制它。这些水平通常保持平衡,因此血管只在需要时和必要时进行。

这些过程在癌症中也起着关键作用。没有专门的血液供应,肿瘤就不能生长和扩散。然而,他们这样做是因为它们也产生触发血管生成的化学信号,导致血管的生长,从而使它们保持供氧和营养。

血管生成抑制剂是旨在干扰参与血管生成的化学信号的药物。其中一种药物阻断血管内皮生长因子(VEGF),一种信号分子,当它与细胞表面的蛋白质结合时触发新血管的生长。

然而,Incio博士和他的同事发现,肥胖“通过改变肿瘤中的化学信号来”促进对VEGF抑制剂疗法的抗性“。他们指出,它增加了肿瘤微环境中的“白细胞介素-6 [IL-6],也可能增加成纤维细胞生长因子2 [FGF-2]。”

研究小组还发现 - 在“有和没有肥胖的癌症小鼠模型”的帮助下 - 通过使用“适当的联合疗法”可以克服对VEGF抑制剂的抗性。

肥胖,抗VEGF治疗乳腺癌
研究人员通过分析一项临床试验的结果开始了他们的调查,该试验在99例乳腺癌患者中进行了抗VEGF药物贝伐单抗的化疗和不化疗研究。

来自早期临床试验的有希望的结果已导致该药物在美国加速批准用于治疗转移性乳腺癌。但随后的研究发现没有证据显示长期存活有益,因此撤消了批准。

Incio博士及其同事调查的试验表明,贝伐单抗仅使一小部分人受益。

当研究人员分析试验数据时,他们发现体重指数(BMI)为25或更高的人 - 即如果他们跌入超重或肥胖类别 - 在被诊断时肿瘤较大。

平均而言,这些人的肿瘤比体重指数低于25的人肿瘤大33%。

此外,身体脂肪较多的人的组织样本显示他们的肿瘤血液供应较少,这已知会降低化疗的效果。

进一步的检查表明,体重指数较高的人具有较高的两种分子的循环水平:促进炎症的 IL-6 和促进血管生成的FGF-2。

还有证据表明这些因素存在于肿瘤中的脂肪细胞和邻近细胞中。

IL-6和FGF-2在小鼠模型中的作用
在下一阶段的研究中,研究人员试图在乳腺癌小鼠模型中证实这些发现,包括有无肥胖。他们使用两种模型:一种对雌激素受体(ER)呈阳性的乳腺癌,另一种为三阴性乳腺癌。

他们发现,在肥胖小鼠的情况下,含有许多脂肪细胞和氧水平降低的肿瘤微环境对抗VEGF治疗反应不佳。另外,在分子水平上,根据乳腺癌亚型的不同,反应也不同。

例如,在ER阳性乳腺癌的肥胖小鼠中,脂肪细胞和一些类型的免疫细胞具有较高水平的几种促炎和促血管生成分子,包括IL-6。

研究人员发现,当它们阻断ER阳性肥胖小鼠中的IL-6时,动物对抗-VEGF治疗的反应改善并且与瘦小鼠相匹配。

另一方面,患有三阴性乳腺癌的肥胖小鼠显示更高水平的FGF-2,但不显示IL-6。在他们的情况下,阻断FGF-2将它们对治疗的反应提高到瘦小鼠的治疗。

用任一种类型的乳腺癌阻断瘦小鼠中的任一种分子都不能改善它们对抗VEGF治疗的反应。

“这是第一项研究提出,体重指数等标记物可以帮助个体化抗VEGF治疗,同时阻断超重或肥胖癌症患者的IL-6或FGF-2等分子。”

Joao Incio博士
研究人员指出,这两种途径有几种抑制剂已经可用。例如,为了在他们的实验中抑制FGF-2,他们使用了广泛使用的糖尿病药物二甲双胍,它已经显示出有望减缓一些癌症的生长。
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