为什么一些乳腺癌会变得耐药?


时间:2018-02-14 13:47:16  次浏览 )

 

 大多数乳腺癌是雌激素受体阳性的,这意味着从雌激素(一种激素)接收到的信号会促进肿瘤的生长。为了阻止这些癌症扩散,通常规定雌激素抑制剂。但是当肿瘤产生治疗抵抗时会发生什么?


研究表明,所有乳腺癌中“约70% ” 是雌激素受体阳性(ER阳性)。

这些类型的癌症的通常处理,如他莫昔芬和氟维司群- -用药物,要么降低激素的水平或抑制雌激素受体,以防止肿瘤扩散。这被称为内分泌治疗。

然而,接受这些药物治疗的人中约有三分之一对他们产生了抵抗,这对他们的生存机会产生了负面影响。造成肿瘤抵抗治疗的机制尚不完全清楚,目前也是一个重大挑战。

然而,最近,马萨诸塞州波士顿达纳 - 法伯癌症研究所的专家在揭示内分泌治疗无效的人群身上究竟发生了什么事情方面取得了重大进展。

Myles Brown博士 - 该研究所功能癌症表观遗传中心主任 - 及其同事调查了某些基因突变如何使癌细胞更具弹性,促进转移。科学家们希望,他们的发现最终可能会对那些对传统治疗反应不佳的患者更有效。

该结果团队的研究被发表在杂志癌细胞。

阻碍治疗的突变
在之前的一项研究中,Rinath Jeselsohn博士(他也共同领导了这项新研究)和前研究小组发现癌细胞雌激素受体基因突变是导致癌症对治疗耐药性的主要原因。

在那个场合,科学家们观察到接受内分泌治疗并且没有反应的女性转移性肿瘤中的这些突变。

继这一发现之后,Jeselsohn博士及其同事利用ER阳性乳腺癌的实验室模型分析了这些突变,指出他们支持癌症对他莫昔芬和氟维司群的耐药性。

这项新研究揭示了研究人员之前并未意识到的其他机制。

除了使肿瘤适应雌激素剥夺之外,基因突变还负责激活可使癌症肿瘤进一步扩散的基因。

这种突变 - 使基因获得惊人和新颖的功能 - 被称为新形态突变。

因此,基因突变的影响是双重的,允许癌症肿瘤同时进行两种不同的“攻击行为”。

“虽然药物疗法选择的肿瘤可以在没有雌激素的情况下生长,”布朗博士解释说,“突变还赋予肿瘤转移优势。”

联合治疗抗药性癌症
一旦他们注意到突变对乳腺癌肿瘤的影响,布朗博士和他的同事转向现代基因编辑工具 - 即CRISPR-Cas9 - 来精确确定哪些基因是雌激素受体相关改变的核心。

这揭示了一种特别称为CDK7的基因可能适合作为新型癌症治疗的靶点。该基因通常编码细胞周期蛋白依赖性激酶7。

由于现有研究已经找到阻断CDK7表达的方法,布朗博士和研究小组特别关注这个基因作为目标的潜力。

几年前,来自Dana-Farber癌症研究所的Nathanael Gray也对CDK7进行了抑制剂实验。这种实验性抑制剂被称为THZ1,并且它显示出作为药物氟维司群的辅助剂的潜力。

氟维司群和THZ1的组合在ER阳性乳腺癌的细胞培养物和疾病的动物模型中均有效,显着减缓肿瘤生长。


布朗博士和他的同事们认为,通过将所有这些由达娜法伯癌症研究所领导的研究结合起来,专家们可以设计出有效的ER阳性乳腺癌治疗方案对单独的内分泌治疗无反应。

“这些结果支持这种结合作为克服由ER突变体引起的内分泌阻力的治疗策略的潜力,”研究人员表示。

Jeselsohn博士及其同事目前正在努力开发适当的CDK7抑制剂,他们“希望对这些药物进行检测,并为ER阳性转移性乳腺癌患者开展临床试验。”
 
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